Misi Katolik pertama yang tercatat di Kepulauan Nusantara adalah ketika Imam RD Simon Vaz membaptis Suku Moro di Halmahera Utara, pada tahun 1534. Tahun 1546, Imam Fanciscus Xaverius juga melakukan misi Katolik di Ambon dan Maluku Utara. Namun selama beberapa abad berikutnya, umat Katolik banyak mengalami persekusi dari VOC Belanda, sehingga kegiatan dan ibadah mereka dilakukan secara sembunyi-sembunyi.

Lampu gantung mempercantik repetisi lengkungan langit-langit yang unik.

Keadaan mulai berubah ketika akhirnya pada tahun 1807, Paus Pius VII, pimpinan gereja Katolik di Vatikan, mendapat persetujuan dari Raja Louis Napoleon di Belanda—yang menganut Katolik—untuk mendirikan prefektur apostolik di Hindia Belanda.

Sebagai Prefek Apostolik I diangkatlah Pastor Jacobus Nelissen (menjabat 1808-1817). Mei 1808, pastoran pertama didirikan di Batavia, berupa sebuah rumah bambu di tanah yang sekarang ditempati gedung Departemen Agama. Misa pertama dilangsungkan di sebuah gereja darurat, yang letaknya kini di dekat tempat parkir Masjid Istiqlal.

Dua tahun kemudian, 2 Februari 1810, ketika Hindia Belanda di bawah pemerintahan Gubernur Jenderal Daendels, barulah bisa didirikan sebuah gereja Katolik permanen di Jalan Kenanga, Senen. Di gereja ini pula, Sir Thomas Stamford Raffles, gubernur jenderal Inggris yang memerintah Hindia Belanda beberapa tahun kemudian, pernah menjadi orangtua baptis untuk seorang anak perempuan.

Sayang, 27 Juni 1826 gereja ini terbakar bersama 180 rumah pedagang Tionghoa di Pasar Senen. Karena sejak semula tidak memiliki hak atas tanah dan bangunan gereja, Dewan Gereja Katolik tidak bisa membangun lagi gereja di bekas kebakaran ini ketika ahli waris pemilik tanah itu menolak menjual tanahnya.

Untungnya, oleh pemerintah Belanda, Dewan diberi kesempatan membeli tanah di Lapangan Banteng—di tanah yang ditempati katedral sekarang—yang waktu itu di atasnya telah berdiri bangunan bekas kediaman Jenderal De Kock. Segera kemudian dibuat denah gereja baru. Namun rencana ini juga tidak pernah terealisasi karena kebutuhan dananya terlalu besar. Akhirnya bangunan yang sudah ada dirombak agar bisa dipakai sebagai gereja.